Unidad VI

Enfermedad de Parkinson y otras Patologías

El síndrome de Parkinson o parkinsonismo es una entidad clínica caracterizada por temblor, rigidez muscular, lentitud de movimientos o bradicinesia y alteración de la marcha y de los reflejos posturales. Este cuadro clínico puede ser producido por factores etiológicos diversos, pero en la mayoría de los casos la causa es desconocida. Este síndrome de Parkinson idiopático o primario, descrito por James Parkinson en 1817, se denomina generalmente enfermedad de Parkinson (EP). Los parkinsonismos producidos por factores etiológicos conocidos, por ejemplo, el parkinsonismo medicamentoso de los fármacos antipsicóticos, reciben el nombre de secundarios o sintomáticos. Un tercer grupo en que los síntomas de parkinsonismo aparecen en el contexto de otra enfermedad neurológica y se asocian a otros síntomas de disfunción neurológica se denominan como parkinsonismos plus

Epidemiología y etiología

La enfermedad de Parkinson afecta a más del 1% de la población por encima de los 55 años y es ligeramente más frecuente en el varón que en la mujer (55-60%). Su prevalencia aumenta con la edad, siendo del 3,1% en sujetos entre 75 y 84 años. La incidencia anual oscila entre 4,5-21 casos por cada 100.000 habitantes. La edad media de inicio de la enfermedad es de 55 años y, aunque dos tercios de los pacientes presentan síntomas entre los 50 y 70 años, no es raro el diagnóstico en la cuarta década de la vida. Constituye, pues, el trastorno neurodegenerativo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer.

La causa de la enfermedad es desconocida. No existe evidencia alguna para considerar un origen infeccioso y el papel preciso que puedan jugar factores medioambientales o genéticos está por determinar. Es posible que se deba a un factor ambiental capaz de producir una lesión que permanezca subclínica hasta que se asocia la degeneración neuronal propia de la vejez. Recientemente se ha descubierto una sustancia química denominada MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) que, al ser ingerida de forma accidental o como contaminante de la meperidina utilizada por drogadictos, provoca en los seres humanos un trastorno motor similar al de la enfermedad de Parkinson. Esta observación ha motivado la búsqueda de otros factores toxicoambientales que puedan ser causantes de la enfermedad. Hasta la fecha, el único factor ambiental claro relacionado con la incidencia de dicha enfermedad es el hábito tabáquico, ya que los pacientes que la sufren fuman menos que la población general. El significado de este hallazgo es desconocido. Investigaciones recientes sugieren que radicales libres producto del metabolismo de la dopamina endógena pueden participar en la destrucción neuronal (teoría del estrés oxidativo). Recientemente se han descrito también alteraciones de la actividad de la superóxido-dismutasa en la sustancia negra y del complejo I mitocondrial plaquetario. La relevancia etiopatogénica de estas alteraciones enzimáticas está todavía por establecer.

Existen evidencias cada vez más numerosas de que factores genéticos podrían estar involucrados en el desarrollo de la enfermedad. Algunos autores han encontrado una historia familiar entre el 16 y el 24% de los casos. Mediante estudios de casos-control se ha demostrado un riesgo significativamente aumentado de desarrollar la enfermedad en los familiares de primer grado; mayoritariamente, el patrón de herencia es de tipo autosómico dominante. Recientemente se ha reportado la presencia de ligamiento en un locus del brazo largo del cromosoma 4 (4q21-q23) en una familia italiana con patrón autosómico dominante. Posteriormente se ha descrito una mutación en la parte codificante del gen de la alfa-sinucleína (Ala53Thr) en dicha familia y en otras tres familias griegas. En la necropsia realizada a algunos miembros fallecidos de estas familias se encontraron las alteraciones típicas de la enfermedad de Parkinson. Asimismo, se ha reportado la existencia de una nueva mutación del gen de la alfa-sinucleína (Ala30Pro) en una familia alemana. La alfa-sinucleína es una proteína con estructura similar a las apolipoproteínas, abundante en el citoplasma neuronal y en los terminales presinápticos, que se halla presente en los cuerpos de Lewy, probablemente vinculada a la plasticidad neuronal. Se cree que dichas mutaciones probablemente sólo explicarían un reducido número de casos familiares. Recientemente se han descrito dos nuevos loci para formas familiares de la enfermedad: el primero en el brazo corto del cromosoma 2 (2p13) y el segundo en el cromosoma 6 (6q25.2-27), designado PARKIN, en familias japonesas con enfermedad juvenil autosómica recesiva. Dichas familias se caracterizaban por presentar la enfermedad antes de los 40 años, buena respuesta a la levodopa y aparición temprana de discinesias por levodopa. En los estudios necrópsicos realizados se objetivó neurodegeneración y gliosis de la zona compacta de la sustancia negra, pero no se hallaron cuerpos de Lewy. Se ha descrito ligamiento al locus PARKIN en ocho familias alemanas y una argelina con patrón autosómico recesivo, edad menor de 58 años, buena respuesta a la levodopa y frecuente aparición de distonía dolorosa. También se ha descrito la existencia de una posible asociación de la enfermedad con determinados polimorfismos de los genes del receptor D2 de la dopamina (DRD2), alfa-1-antiquimotripsina y del DNA mitocondrial (mtDNAA4336G). Estos datos y el estudio de los árboles genealógicos hacen sospechar que en estos casos se trate de una enfermedad poligénica.

Anatomía patológica

Al examen macroscópico, destaca la despigmentación de la sustancia negra en el mesencéfalo. En la zona compacta de esta estructura hay una acusada pérdida neuronal (80% o más), y en el citoplasma de las neuronas que persisten se observa la constante presencia de cuerpos de Lewy. Estas inclusiones son eosinófilas y están constituidas por filamentos de 10 nm de grosor que reaccionan con anticuerpos antineurofilamento, al igual que con anticuerpos antiubiquitina. Idénticas lesiones aparecen en otros núcleos pigmentados y no pigmentados del sistema nervioso, como los núcleos dopaminérgicos hipotalámicos, sistema noradrenérgico (neuronas ceruleocorticolímbicas), sistema serotoninérgico (proyección ascendente de los núcleos de rafe) y sistema colinérgico (neuronas septohipocámpicas y de proyección del núcleo basal de Meynert). Los cuerpos de Lewy y la degeneración neuronal pueden localizarse también en la corteza cerebral, asta intermediolateral simpática y ganglios simpáticos. No hay lesiones estriatales ni palidales, es decir, se trata de un parkinsonismo por lesión dopaminérgica presináptica.

Fisiopatología

La vía dopaminérgica nigroestriada inhibe neuronas estriatales que poseen receptores dopaminérgicos D2 y que conectan con el pálido interno, el núcleo eferente de los ganglios basales, previa conexión con el núcleo subtalámico. En la enfermedad de Parkinson a consecuencia de la degeneración celular en el locus niger disminuye la inhibición sobre esta vía "indirecta", lo que es causa de una actividad subtalámica y palidales excesivas. Esta hiperactividad subtalámica y palidal conlleva una menor activación tálamo-cortical y una reducción en los movimientos tanto espontáneos como automáticos. Estos hallazgos aportan una explicación teórica a los efectos beneficiosos observados tras lesiones quirúrgicas del núcleo pálido interno (palidotomía) o del núcleo subtalámico.

Como consecuencia de la degeneración del locus niger y la reducción de la dopamina estriatal se produce una hiperactividad de las interneuronas colinérgicas del estriado, lo que explicaría la mejoría que se observa en los síntomas cardinales de la enfermedad con la administración de fármacos anticolinérgicos. También se produce una hiperactividad del núcleo subtalámico que en la actualidad puede corregirse mediante técnicas de estimulación cerebral profunda, lo que comporta una importante mejoría sintomática. De acuerdo con los datos clínicos y experimentales del síndrome parkinsoniano inducido por MPTP, la disfunción dopaminérgica estriatal explica la mayoría de los síntomas motores. La degeneración de los otros sistemas ascendentes (noradrenérgicos, serotoninérgicos y colinérgicos) puede estar especialmente implicada en la aparición de estados depresivos y del trastorno mental que ocurre en algunos pacientes. Como se ha señalado anteriormente, puede afectar la corteza cerebral y el asta intermediolateral de la médula dorsal, originando demencia y disfunción vegetativa, respectivamente.

Cuadro clínico

Los síntomas iniciales son muy variados. El dolor en el cuello, hombros o de las extremidades es un síntoma inicial frecuente y puede preceder a los trastornos de la motilidad durante meses. Otros pacientes refieren al principio fatigabilidad excesiva, temblor en una mano, falta de equilibrio o síntomas relacionados con la pérdida de destreza manual.

El temblor, inicialmente intermitente, suele comenzar en una mano para extenderse luego a las extremidades restantes y, a veces, a los músculos de la cara y cuello. El temblor clásico de la enfermedad de Parkinson es regular y rítmico, entre 3,5 y 7 ciclos/seg, presente en reposo y disminuye o desaparece con el movimiento del miembro afecto. También es frecuente la presencia de un temblor de actitud que mejora con el reposo. El temblor parkinsoniano aumenta con la ansiedad y cesa durante el sueño.

Por bradicinesia o acinesia se entiende una reducción o enlentecimiento de los actos motores automáticos y voluntarios. Esta pobreza motora es el síntoma más incapacitante de la enfermedad síndrome de Parkinson y se manifiesta por la típica facies inexpresiva , con disminución del parpadeo, y por un enlentecimiento general que afecta la voz, la deglución y la masticación y dificulta las actividades de la vida diaria como afeitarse, vestirse, comer y caminar. La disminución de los movimientos automáticos, involuntarios se traduce de forma característica en una reducción de los movimientos de balanceo de los brazos durante la marcha y una falta general de expresividad motora ("avaricia de gesto"). Al progresar la bradicinesia se hacen difíciles movimientos tan simples como levantarse de una silla o darse la vuelta en la cama. La amplitud de los movimientos también disminuye y como consecuencia la escritura empequeñece (micrografía) y se convierte en un acto penoso y lento agravado además por el temblor.

Por rigidez muscular se entiende la resistencia que experimenta el médico al mover pasivamente una extremidad. Esta resistencia afecta por igual a músculos extensores y flexores y a veces está sujeta a interrupciones rítmicas. Esta última variedad se denomina "rigidez en rueda dentada" y es atribuible al temblor postural que afecta la extremidad, aunque algunas veces no sea visible. La rigidez aumenta durante el movimiento, al igual que cuando se le pide al paciente que efectúe manipulaciones con el miembro contralateral (rigidez activada). Predomina en las regiones proximales y con frecuencia afecta los músculos del cuello desde el comienzo de la enfermedad. Es causa de dolor, dificulta tanto la marcha como cualquier otro tipo de movimiento y contribuye al desarrollo de contracturas musculares en las fases avanzadas de la enfermedad.

La postura típica del parkinsoniano es en flexión, tanto de la cabeza y del tronco como de las articulaciones de los brazos y las piernas. Inicialmente reversibles, al progresar la enfermedad estas anomalías posturales, al igual que las de la marcha, se hacen cada vez más acusadas y más fijas. A veces el tronco se desplaza hacia un lado o hacia delante. Los reflejos de enderezamiento o posturales están alterados y el paciente tiene dificultad en corregir estas anomalías posturales. Así, al estar de pie, si se desplaza el tronco hacia delante espontáneamente o si se le da un empujón ligero en el mismo sentido, al paciente le cuesta reequilibrarse y efectúa una serie de pasos hacia delante, cada vez más rápidos (marcha propulsiva), deteniéndose sólo a veces al chocar contra algún objeto. Una pérdida similar del equilibrio hacia atrás puede desencadenar una marcha retropulsiva, causa de caídas frecuentes. Durante la marcha, el paciente camina con el tronco doblado, arrastrando los pies, con pasos cortos y con ausencia de los movimientos de balanceo de los brazos. El ritmo de la marcha a veces aumenta poco a poco como si el paciente buscase su centro de gravedad (marcha festinante). También pueden existir bloqueos de la marcha (fenómenos de "congelación" de la marcha), definidos por la dificultad que tienen estos pacientes en empezar o continuar un ritmo de pasos normal y que está producido por la dificultad en producir un ritmo adecuado necesario para ejecutar cualquier movimiento repetitivo como puede ser el caminar. Los bloqueos durante la deambulación de la marcha producen la imagen típica del paciente que se halla parado con los pies pegados al suelo, sin poderlos levantar, aparentemente dubitativo, con movimientos de las piernas producidos por los intentos fallidos una y otra vez de levantar los pies del suelo. Los bloqueos suelen ser más manifiestos cuando se inicia la marcha (start hesitation de los anglosajones), pero también aparecen cuando se efectúa un giro o al pasar el paciente por lugares muy estrechos o cuando se somete al paciente a una situación que produce temor o ansiedad). Los bloqueos de la marcha, particularmente cuando se asocian a afección importante de los reflejos de enderezamiento, son causa de frecuentes caídas, a veces de consecuencias desastrosas.

La bradicinesia y la rigidez se manifiestan también por anomalías en la articulación del lenguaje hablado. Los pacientes advierten que les cuesta alzar la voz y esta incapacidad puede alcanzar tal punto que sólo les sea posible el susurro. La articulación es deficiente y la voz se hace monótona y adquiere a veces un carácter festinante. Son también frecuentes, aunque leves, las dificultades de la deglución.

Un cierto grado de disfunción intelectual leve también es frecuente e incluye alteraciones cognitivas, de percepción, de memoria y del lenguaje de expresión. En aproximadamente el 15% de los pacientes existe una demencia franca, más frecuente en los casos en los que la enfermedad tiene un comienzo tardío. La depresión mental es otra alteración mental frecuente (40% de los casos).

Los enfermos también presentan a menudo síntomas de disfunción vegetativa que incluyen estreñimiento, a veces grave, hiperhidrosis, sofocaciones y dificultades en la micción (nocturia, polaquiuria y urgencia, incontinencia) que ocurren en el 40% de los pacientes. La sialorrea o salivación excesiva es frecuente, pero se debe a un defecto de la deglución. La presencia de dolor y de síntomas sensitivos es también frecuente. El dolor puede manifestarse en forma de artralgias, espasmos musculares, rigidez o ser secundario a una radiculopatía. Síntomas sensitivos como hormigueo o quemazón pueden ocurrir en un 40% de pacientes, en cualquier estadio de la enfermedad y de forma independiente del grado de afección motora o del tratamiento. Otras anomalías, que se detectan a menudo en la exploración, son: dificultad de la convergencia ocular y de la mirada conjugada hacia arriba, parpadeo excesivo cuando se golpea ligeramente el músculo frontal (reflejo glabelar exagerado o signo de Myerson) y reflejos de succión y peribucales vivos y deformidades musculosqueléticas tanto en las manos y pies como escoliosis o, más tardíamente, cifosis de la columna. Los reflejos osteotendinosos son normales, al igual que en las pruebas de coordinación, aunque éstas se realizan con torpeza.

Con frecuencia en la exploración se detectan una serie de síntomas y signos que son consecuencia del tratamiento que está recibiendo, lo cual puede confundirse con manifestaciones clínicas intrínsecas a la enfermedad. Entre ellos destaca la presencia de confusión y/o alucinaciones que pueden ser inducidas por cualquier farmaco antiparkinsoniano y las discinesias coreicas o distónicas, la hipotensión ortostática y las fluctuaciones motoras consecuencia del tratamiento dopaminérgico (v. apartado Tratamiento para más detalles).

Los exámenes habituales de laboratorio son normales. En algunos pacientes, las pruebas de neuroimagen por TC y RM evidencian dilatación ventricular y atrofia cortical moderada.

Curso y pronóstico

La enfermedad de Parkinson es progresiva. Con el paso del tiempo el temblor, la rigidez y la bradicinesia aumentan, la disartria y la disfagia empeoran, la marcha y el equilibrio se afectan y se desarrollan contracturas en flexión y el enfermo cae finalmente en un estado de inmovilidad total que requiere una asistencia constante. Sin tratamiento, la vida media del paciente desde la aparición de los primeros síntomas se ha estimado en unos 9 años (Hoehn y Yahr), lo que representa una mortalidad tres veces mayor que la de la población general. Sin embargo, el grado de afección varía mucho de un individuo a otro y muchos pacientes sobreviven hasta 20 o 30 años. El tratamiento con l-DOPA ha disminuido considerablemente las cifras de mortalidad, y en los pacientes bien tratados que responden de manera favorable a la medicación, la mortalidad se encuentra dentro de los límites de la población general.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

El diagnóstico se basa en los datos clínicos expuestos, a los que hay que agregar la buena respuesta al tratamiento con l-DOPA y la exclusión cuidadosa de parkinsonismos secundarios o asociados a otras enfermedades neurológicas (parkinsonismos plus).

Los parkinsonianos secundarios incluyen aquellos producidos por infecciones (encefalitis letárgica), intoxicaciones (manganeso, monóxido de carbono, MPTP), administración de fármacos (neurolépticos, cinarizina), tumores, traumatismos (síndrome de los boxeadores), infartos cerebrales profundos y calcificación de los ganglios basales. El diagnóstico de enfermedad de Parkinson debe basarse en la exclusión por anamnesis de estos procesos, así como en los datos de la TC o la RM. Pese a todo, el parkinsonismo postencefalítico puede ser clínicamente indistinguible al de la enfermedad de Parkinson idiopático.

En los síndromes parkinsonianos plus, la clínica extrapiramidal se acompaña de otras manifestaciones neurológicas (demencia, ataxia, discinesias, amiotrofia, piramidalismo). Deben considerarse en este apartado la parálisis supranuclear progresiva (v. más adelante), la atrofia multisistémica, la hidrocefalia con presión normal, la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas de los ganglios de la base (enfermedades de Hallervorden-Spatz y de Huntington). En general, el diagnóstico diferencial no ofrece grandes dificultades excepto en el caso de la atrofia multisistémica que engloba la degeneración nigrostriada, la atrofia olivopontocerebelosa y el síndrome de Shy-Drager. La degeneración nigrostriada es un modelo de parkinsonismo presináptico y postsináptico en el que, a diferencia de la enfermedad de Parkinson, raramente hay respuesta a la terapéutica con l-DOPA. En la atrofia olivopontocerebelosa predominan los síntomas cerebelosos y la RM revela atrofia del tronco cerebral y del cerebelo. Tanto en la enfermedad de Parkinson como en el síndrome de Shy-Drager, el cuadro clínico puede circunscribirse a la semiología extrapiramidal y disautónoma, siendo imposible, por tanto, el diagnóstico diferencial; sólo la aparición de síntomas adicionales o la demostración neurorradiológica de atrofia cerebelosa o del tronco cerebral orientarán hacia el síndrome de Shy-Drager. En la tabla 193.2 se exponen manifestaciones clínicas que deben considerarse atípicas para la enfermedad de Parkinson y cuya presencia nos debe hacer pensar en una causa diferente del parkinsonismo.

Tratamiento

El tratamiento médico suele ser eficaz y debe continuarse durante el resto de la vida del paciente, siendo en cada caso variable el grado de mejoría alcanzado con los diversos fármacos empleados. Se fundamenta en las medidas siguientes: a) anticolinérgicos; b) amantadina; c) l-DOPA y otros fármacos dopaminérgicos, y d) medidas generales.

Anticolinérgicos

Estas sustancias se administran con la intención de corregir la hiperfunción de las células colinérgicas del núcleo estriado y actúan bloqueando los receptores muscarínicos centrales. Actualmente se utilizan anticolinérgicos semisintéticos. De entre ellos, los más empleados son el trihexifenidilo, el tioxanteno, la prociclidina y el biperideno. Estas sustancias, que poseen efectos antiparkinsonianos similares, mejoran algo el temblor y la rigidez y poco la bradicinesia. El tratamiento debe iniciarse a dosis bajas, que se van incrementando de modo gradual hasta que aparezcan efectos secundarios. Los más comunes son sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento y retención de orina. También pueden producir pérdida de memoria, estados confusionales y alucinaciones, por lo que deben evitarse en pacientes de más de 70 años. Los anticolinérgicos, administrados como agentes antiparkinsonianos únicos, son útiles en pacientes en que los síntomas son leves, especialmente cuando predominan el temblor y la rigidez. Con frecuencia se administran junto con l-DOPA. Es importante recordar que el tratamiento con estos medicamentos no debe suspenderse de manera brusca, ya que esto puede ocasionar una intensificación, a veces grave, de todos los síntomas.

Amantadina

La amantadina es un agente antivírico que posee propiedades anticolinérgicas y dopaminérgicas, ya que estimula la liberación de dopamina de las terminaciones nerviosas donde se encuentra almacenada. Sus efectos antiparkinsonianos son cualitativamente similares a los de la l-DOPA, pero de menor intensidad, y su efectividad terapéutica queda limitada por una tendencia a la disminución de los efectos beneficiosos al cabo de 4 a 6 meses de administración continuada. Las dosis óptimas suelen ser de 100 mg 2 veces al día. Con estas dosis los efectos secundarios, semejantes a los de los anticolinérgicos, son poco comunes. En ocasiones puede producir también edema pretibial y livedo reticularis.

l-DOPA

Constituye en la actualidad el fármaco más eficaz en el tratamiento de la enfermedad. Es un aminoácido que cruza con facilidad la barrera hematoencefálica y es metabolizado a dopamina en los ganglios basales por la acción de la enzima DOPA-descarboxilasa, por lo que su administración a pacientes con enfermedad de Parkinson corrige el déficit dopamínico que existe en el núcleo estriado. Inicialmente (1967) se administró a razón de 6-8 g diarios, pero en la actualidad se administra a dosis mucho menores junto con un inhibidor periférico de la DOPA-descarboxilasa. Este inhibidor enzimático no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que permite la transformación de la l-DOPA en dopamina en el cerebro, pero evita esta conversión en los tejidos extracerebrales. Hoy en día se utilizan dos inhibidores de la DOPA-descarboxilasa: carbidopa (alfametildopa-hidrazina), que se combina con l-DOPA en una proporción de 10 (l-DOPA) a 1 (carbidopa) o de 4 a 1 y benserazida, que se combina con l-DOPA, y benerazida, que se combina con l-DOPA en una proporción de 4 a 1. Ambos preparados poseen efectos beneficiosos y colaterales similares. La ventaja más importante de la terapéutica combinada l-DOPA-inhibidor reside en que las náuseas y vómitos, tan frecuentes en el tratamiento con l-DOPA sola (80%), se reducen de manera notable. Los inhibidores de la DOPA-descarboxilasa disminuyen también la incidencia de arritmias cardíacas y mejoran la hipotensión ortostática que puede producir la l-DOPA. El tratamiento con levodopa, que se administra siempre en combinación con un inhibidor, se inicia con dosis de 50 mg 2 o 3 veces al día, aumentándose 50 a 100 mg cada 15-20 días, hasta alcanzar la mejoría deseada, a menos que aparezcan efectos secundarios indeseables. Las dosis óptimas deben individualizarse y varían de forma considerable. En algunos pacientes, 300 mg de l-DOPA al día son suficientes. Otros requieren 1.000 mg o más, repartidos en 6 o 7 tomas diarias.

La mejoría inducida por la l-DOPA se observa a los pocos días o semanas del tratamiento. En las fases iniciales de la enfermedad todos los síntomas, incluidos el temblor en reposo, son susceptibles de mejorar, pero en general es la bradicinesia el síntoma que mejor responde. Los pacientes recuperan agilidad motora, la voz aumenta en volumen, la escritura tiende a normalizarse y de forma similar el temblor y la marcha mejoran. Esta mejoría se acompaña con frecuencia de una importante sensación de bienestar, aunque no siempre se consigue la desaparición de todos los síntomas. La mejoría inicial obtenida con l-DOPA es, en efecto, variable y puede catalogarse como insuficiente en 1/5 de los pacientes, modesta en 1/5, moderada en 2/5 y espectacular en otro 1/5 de pacientes. Una mala respuesta a la l-DOPA sugiere que el diagnostico está equivocado, una interacción medicamentosa (ingesta de fármacos con propiedades antidopamínicas como un neuroléptico) o la administración de dosis insuficientes.

Esta mejoría inicial se mantiene durante 2 o 3 años, a partir de los cuales 1/3 tiende a empeorar poco a poco y otro 1/3 más rápidamente, de tal modo que a los 6 o 7 años de tratamiento continuado, la incapacidad funcional en este último subgrupo de pacientes es igual o mayor que el nivel de incapacidad previo al tratamiento. Los motivos por los que eventualmente la levodopa pierde eficacia terapéutica están relacionados, de un lado, a la progresión de la enfermedad con la consecuente pérdida de neuronas dopaminérgicas y sus terminales y afección de sistemas no dopaminérgicos y, de otro, a la aparición de complicaciones relacionadas con el tratamiento. La lenta progresión de la enfermedad hace que algunos síntomas se agraven y dejen de responder favorablemente a la l-DOPA. Típicamente aparecen una disartria progresiva, trastornos posturales que pueden ocasionar caídas frecuentes y alteraciones de la personalidad o incluso demencia franca.

Uno de los retos más importantes en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson lo constituye el manejo de las complicaciones de la levodopa. Los efectos secundarios más comunes de la l-DOPA asociada a un inhibidor de la DOPA-descarboxilasa son náuseas y vómitos (raros), hipotensión ortostática (generalmente asintomática), movimientos involuntarios anormales y trastornos psíquicos. Además la mayoría de pacientes presentan modificaciones transitorias de su función motora o fluctuaciones motoras que son también causa de importante incapacidad.

Las náuseas por levodopa aparecen generalmente al inicio del tratamiento y ceden casi siempre con el paso del tiempo. Para evitarlas es recomendable en estas fases del tratamiento administrar la l-DOPA después de las comidas. Si persisten puede ser necesaria la coadministración del antiemético domperidona, que se tolera bien ya que no posee efectos antidopaminérgicos centrales.

La mayoría de los pacientes presenta durante los primeros meses o años del tratamiento con levodopa una mejoría de los síntomas motores que se mantiene durante todo el día a pesar de que el fármaco se administra tres o cuatro veces al día. Con posterioridad comienzan a aparecer oscilaciones en la movilidad que pueden guardar una mayor o menor relación temporal con la ingesta de las dosis de levodopa. La mayoría de pacientes con fluctuaciones motoras sufren también la aparición de uno o varios tipos de discinesias, siendo ambas las principales complicaciones motoras del tratamiento crónico con levodopa.

El tipo de fluctuación motora más frecuente es el denominado deterioro de fin de dosis, que consiste en la reaparición, en pacientes previamente bien controlados, de síntomas parkinsonianos varias veces al día, con lo que el paciente alterna períodos de relativo bienestar, durante los cuales los síntomas están bien controlados (períodos on), con otros en los que éstos resurgen con intensidad variable (períodos off). En pacientes con deterioro de fin de dosis, los períodos off ocurren regularmente 2 o 3 h después de la administración de una dosis de l-DOPA, coincidiendo con tasas bajas del fármaco en sangre, para desaparecer poco después de la ingesta de la dosis siguiente. Sin embargo, en otros pacientes estas fluctuaciones ocurren de manera súbita y errática y son totalmente imprevisibles. Estas oscilaciones motoras al azar, muy incapacitantes y de difícil solución, se denominan fenómeno on-off y afectan al 10% de los pacientes. La administración de l-DOPA a dosis bajas e intervalos cortos o la coadministración de un agonista directo, como la bromocriptina, o incluso de deprenilo junto a l-DOPA, mejora con frecuencia el deterioro de fin de dosis, pero sólo raras veces los fenómenos on-off.

Son varios los mecanismos que contribuyen a la aparición de fluctuaciones motoras en pacientes tratados con levodopa. Unos son periféricos y relacionados a las características farmacocinéticas de la levodopa: vida media corta, vaciamiento gástrico errático, absorción intestinal y cruzamiento de la barrera hematoencefálica en competencia con otros aminoácidos neutros. Otros mecanismos son centrales. Unos son atribuibles a la propia enfermedad, como son una progresiva pérdida de la capacidad de almacenamiento de la dopamina al progresar la degeneración del sistema nigroestriado. Otros son atribuibles a la levodopa. Así hoy en día existe evidencia que la administración periódica de levodopa por vía oral resulta en una estimulación pulsátil de los receptores estriados. Esta alteración postsináptica induciría cambio en el funcionalismo de los ganglios basales que serían en parte responsables de las oscilaciones on-off. Consecuentemente, las estrategias actuales dirigidas a atenuar las fluctuaciones motoras en pacientes tratados con levodopa se basan en la administración de fármacos que prolongan el efecto de la levodopa. La levodopa de liberación retardada resulta en picos menores de levodopa en sangre al mismo tiempo que aumenta la biodisponibilidad del fármaco. En la actualidad la administración de levodopa de administración retardada (se dispone de dos formas comerciales) está indicada en aquellos pacientes con deterioro de fin de dosis asociado al tratamiento con levodopa estándar, siendo eficaz en un porcentaje importante de pacientes. Una estrategia alternativa para prolongar el efecto clínico de la levodopa es inhibir su degradación aumentando así su vida media plasmática. Recientemente se han investigado varios inhibidores reversibles y altamente selectivos de la cateco-O-metiltransferasa (COMT), tolcapone, entecapone, nitecapone, que bloquean la conversión periférica de la levodopa y prolongan la vida media de este fármaco sin incrementar al mismo tiempo su concentración máxima (Cmax). El tolcapone inhibe también la COMT central. Su administración permite una reducción de un 30% de la dosis diaria de levodopa y resulta en una mejoría de la sintomatología parkinsoniana y en una reducción en el numero de horas off. Su tolerancia es buena, aunque al potenciar los efectos de la levodopa pueden inducir efectos secundarios dopaminérgicos (náuseas, discinesias), que requieren una disminución de las dosis de levodopa. Un 3 a 5% de pacientes desarrollan diarreas que obligan a la retirada del fármaco. Se han descrito casos de hepatitis fulminante en relación al tratamiento con tolcapone, por lo que recientemente se ha suspendido su comercialización en Europa.

Las discinesias inducidas por la l-DOPA tienden a presentarse a los pocos meses de comenzar el tratamiento, observándose en el 60% de los pacientes al cabo de 3 o 4 años. En función de su intensidad pueden ser tan sólo un problema estético o llegar a ser más incapacitantes que el propio parkinsonismo, convirtiéndose en uno de los principales factores limitantes de la eficacia terapéutica de la l-DOPA. Su aparición constituye la mejor indicación de que se ha alcanzado una dosis óptima y el médico debe intentar mantener al paciente con movimientos involuntarios mínimos o sin ellos, si es posible. Las discinesias por levodopa son más frecuentes e intensas cuanto más joven es el paciente y mayores las dosis de l-DOPA empleadas.

Las discinesias inducidas por levodopa abarcan un amplio espectro clínico de movimientos anormales que incluyen corea, balismo y distonía, entre otros. Pueden afectar a diferentes regiones corporales si bien aparecen antes y con más intensidad en la parte más afecta por el parkinsonismo y generalmente empeoran en situaciones de tensión emocional o durante actividades motoras voluntarias. Pueden aparecer cuando la acción antiparkinsoniana del fármaco es máxima (en pico de dosis) o aparecer precediendo y siguiendo el efecto beneficioso de cada dosis de levodopa (discinesias bifásicas). Un tipo especial de discinesia es la llamada distonía de los períodos off. Este tipo de distonía aparece cuando el paciente presenta claros signos parkinsonianos, frecuentemente al despertarse por la mañana después de no haber recibido levodopa durante la noche, por lo que también se ha denominado distonía matutina o del despertar. Se observa casi siempre en las piernas y puede precipitarse o aumentar en intensidad al caminar. Puede aparecer también en cualquiera de los períodos off durante el día. Con frecuencia es muy dolorosa.

Las discinesias mejoran si se reduce las dosis de levodopa, lo cual generalmente no es aceptable para el paciente pues resulta en una intensificación de los síntomas parkinsonianos. La administración de dosis menores de levodopa pero administrada a intervalos más cortos o el empleo de otras estrategias también dirigidas a evitar las fluctuaciones motoras, como es la administración de levodopa de liberación retardada, suele aliviar las discinesias en pico de dosis y las bifásicas. A veces es eficaz la adición de un agonista dopaminérgico que permite reducir la dosis total diaria de levodopa. En casos graves se recurre a una palidotomía estereotáctica o a técnicas de estimulación profunda (v. más adelante).

Pacientes bajo tratamiento crónico con levodopa sufren con frecuencia efectos secundarios psiquiátricos. Entre éstos hay que destacar la aparición de ideas delirantes o seudoalucinaciones, de alucinaciones visuales benignas, una de las complicaciones psiquiátricas más frecuentes, de delirios paranoides, cuadros confusionales o de una psicosis franca. La aparición de pesadillas y sueños vívidos puede ser un síntoma premonitorio de trastornos psiquiátricos más graves.

Estos trastornos mentales se observan en el 15-20% de los pacientes. Son más frecuentes en las fases avanzadas de la enfermedad, en individuos de edad avanzada, en pacientes con trastorno cognitivo previo y en aquellos pacientes que reciben además de levodopa otros fármacos potencialmente psicotóxicos como los agonistas dopaminérgicos, selegilina, amantadina o anticolinérgicos. En algunos pacientes los síntomas psiquiátricos aparecen después de un traumatismo, infección intercurrente o después de una intervención quirúrgica, particularmente si ha sido necesaria una anestesia general. Raramente estos efectos secundarios aparecen en las fases más iniciales del tratamiento. En estos casos el diagnóstico de enfermedad de Parkinson debe reconsiderarse.

La aparición en fases avanzadas de una psicosis dopaminérgica es una señal de mal pronóstico. Los familiares del paciente después de muchos años de soportar y luchar contra la afección motora se descompensan con frecuencia al aparecer estos trastornos mentales que representan la causa más frecuente del ingreso del paciente a una residencia geriátrica. Aún más importante, la aparición de alucinaciones y otras anomalías psiquiátricas impide aumentar las dosis de fármacos antiparkinsonianos o añadir fármacos adicionales necesarios para aliviar los síntomas motores. De otro lado, la reducción de las dosis de levodopa o de otros fármacos, al igual de lo que ocurre con los movimientos anormales, mejora las alteraciones psiquiátricas, pero invariablemente se asocia a un marcado empeoramiento en el temblor y la bradicinesia y otros aspectos motores de la enfermedad.

Hasta hace poco la aparición de síntomas psiquiátricos en pacientes bajo tratamiento crónico con levodopa planteaba un problema de dificilísima solución. Tanto la reducción en las dosis de levodopa como la adición de un neuroléptico mejoraban el cuadro mental a expensas de un importante deterioro motor, a veces incluso amenazante para la vida del paciente. Hoy en día se dispone del neuroléptico atípico clozapina, que no produce efectos extrapiramidales y es sin lugar a dudas el fármaco de elección en la psicosis por fármacos en la enfermedad de Parkinson. Se administra a dosis muy inferiores a las utilizadas habitualmente en pacientes psiquiátricos y durante su administración deben monitorizarse de forma muy estricta los leucocitos ya que en ocasiones puede producir una neutropenia de graves consecuencias.

El tratamiento con l-DOPA no altera el curso progresivo de la enfermedad, y como su administración produce con frecuencia efectos secundarios molestos, su uso debe reservarse para los parkinsonianos con síntomas incapacitantes que no han mejorado con medidas más simples. Además, en lo posible debe evitarse la administración de dosis excesivamente altas. Se considera que la dosis diaria óptima es la dosis mínima capaz de producir una mejoría funcional moderada, sin pretender eliminar toda la constelación sintomática parkinsoniana. En la actualidad está bien establecido que cuanto menor es la dosis total diaria de l-DOPA, más tardíamente aparecen las complicaciones relacionadas con su administración (alteraciones psíquicas, movimientos coreoatetósicos, fenómeno on-off) y menor es su intensidad.

Los inhibidores de la monoaminoxidasa convencionales nunca deben administrarse junto con l-DOPA por el peligro de desencadenar una crisis hipertensiva, y debe recordarse que las fenotiazinas y otros fármacos antipsicóticos, la reserpina y algunos antagonistas del calcio contrarrestan el efecto terapéutico de la l-DOPA y agravan de modo considerable los trastornos motores. En la tabla 193.3 se exponen aquellos fármacos capaces de inducir o agravar un parkinsonismo y que deben evitarse en lo posible en pacientes que reciban levodopa.

Otros fármacos dopaminérgicos

Agonistas dopaminérgicos. Desde 1974 se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson fármacos que se caracterizan porque cruzan la barrera hematoencefálica y estimulan los receptores dopaminérgicos de los ganglios basales. Estos agonistas dopaminérgicos podrían ofrecer ventajas frente a la l-DOPA. Así, su efecto antiparkinsoniano es independiente de la integridad de la vía nigrostriada, alterada en la enfermedad de Parkinson. Además, producen, en general, una activación dopaminérgica prolongada, lo que lleva a suponer un efecto beneficioso sobre las fluctuaciones en la respuesta motora y, además, la posibilidad de que activaran o inhibieran subpoblaciones específicas de receptores dopaminérgicos, lo que en teoría permitiría disociar el efecto terapéutico de ciertos efectos dopaminérgicos adversos.

La eficacia de los agonistas dopaminérgicos en la enfermedad de Parkinson está bien demostrada. Todos ellos tienen efectos clínicos similares a pesar de las notables diferencias observadas en los animales de experimentación en cuanto a tiempo de acción o efecto predominante sobre determinados tipos de receptores. Raras veces los agonistas son tan eficaces como la l-DOPA, por lo que en general se utilizan como tratamiento coadyuvante de este fármaco, aunque también se utilizan en monoterapia, particularmente en pacientes jóvenes, en los que la levodopa induce efectos secundarios particularmente intensos.

Varios de los agonistas dopaminérgicos disponibles son derivados del argot: bromocriptina, pergolida y lisurida. Los tres son útiles en el tratamiento del deterioro de fin de dosis y oscilaciones on-off. Además, su administración permite reducir las dosis de l-DOPA, lo que conduce a una mejoría de sus efectos secundarios, como las distonías en la fase off o las discinesias en el pico de dosis. Recientemente se han comercializado agonistas no ergóticos, como el ropinirole, que activa los receptores dopaminérgicos D2 y D3. En pacientes poco incapacitados y que no han sido medicados con levodopa, el ropinirole ha mostrado un efecto antiparkinsoniano similar al de la levodopa y es generalmente bien tolerado. Su administración en estas fases tempranas de la enfermedad permite retrasar la introducción de la levodopa a estadios posteriores. Otros agonistas dopaminérgicos recientemente sintetizados pero todavía no comercializados en España, el pramipexol y la cabergolina, poseen efectos terapéuticos similares.

Los agonistas deben administrarse inicialmente con cautela, a dosis bajas, ya que al comienzo del tratamiento no es raro que el paciente experimente náuseas, que mejoran añadiendo domperidona, hipotensión ortostática o sensación de mareo. Para conseguir una buena tolerancia, los incrementos posteriores hasta alcanzar la dosis diaria óptima deben realizarse con lentitud. Los efectos colaterales de los agonistas son similares a los de la l-DOPA, aunque los de tipo psiquiátrico son más frecuentes. Es de destacar, sin embargo, que en pacientes sólo tratados con un agonista no se han observado fluctuaciones on-off y que las discinesias son muy raras. Efectos secundarios infrecuentes, que no se observan con la l-DOPA, incluyen eritromelalgia (hinchazón, enrojecimiento y dolor de piernas), angina y fibrosis pulmonar. Las dosis diarias habituales de bromocriptina oscilan entre 15 y 85 mg, las de lisurida entre 2 y 4 mg, las de pergolida entre 1 y 3 mg y las de ropinirole entre 3 a 6 mg.

 

Selegilina. Es un inhibidor de la monoaminoxidasa B (MAOB) que bloquea la degradación metabólica de la dopamina. Potencia el efecto antiparkinsoniano de esta última y alivia el deterioro de fin de dosis. Se administra en dosis de 5-10 mg/día. Puede potenciar los movimientos involuntarios anormales inducidos por la l-DOPA y a veces causa insomnio. En algunos pacientes, el fármaco pierde eficacia terapéutica con el paso del tiempo.

Tratamiento neuroprotector

Estudios recientes sugieren que es posible atenuar la progresión de la enfermedad. En el animal experimental, la selegilina bloquea el efecto parkinsonizante del MPTP. La posibilidad de que productos de la oxidación de toxinas endógenas o exógenas similares al MPTP puedan ser causa de degeneración neuronal en la enfermedad de Parkinson y, por tanto, de la progresión de la enfermedad ha promovido estudios con selegilina y otros agentes antioxidantes como la vitamina E. Los resultados de diversos estudios indican que la selegilina podría ser eficaz en este sentido, ya que su administración en pacientes de novo retrasa el progreso de los síntomas y la necesidad de introducir l-DOPA como tratamiento sintomático. Aunque es posible que este efecto "protector" de la selegilina sea un efecto puramente sintomático, dada su buena tolerancia es habitual administrarla a dosis de 10 mg/día a todos los pacientes una vez establecido el diagnóstico de la enfermedad.

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La Atetosis, del griego "cambiante", es un trastorno caracterizado por una imposibilidad de mantener los dedos de las manos o de los pies, la lengua u otra parte del cuerpo en una misma posición. Las causas más frecuentes son las enfermedades de Huntington y de Wilson, kernicterus, hipoxia cerebral, encefalopatía hepática, AVC o intoxicación crónica por fenotiazina o haloperidol.

Corea

La corea proviene del término griego coreus ("danza") y se caracteriza por la presencia de movimientos anormales, involuntarios, rápidos, bruscos e imprevisibles, que afectan a uno o más músculos del tronco, cara y extremidades de forma continua y aleatoria. Las coreas de inicio agudo suelen deberse a un exceso de levodopa o de tratamientos con antidopaminérgicos (discinesia tardía). Algunas enfermedades hereditarias cursan con corea infantil, como la enfermedad de Wilson, la de Huntington, la de Lesch-Nyhan y la ataxia-telangiectasia. Otras causas de corea incluyen la enfermedad de Syndenham, la gravídica, los AVC y la neuroacantosis.

Balismo

Se trata de un movimiento anormal brusco, rápido y violento de la parte proximal de una extremidad e incluso de todo un hemicuerpo. Suele deberse a un AVC que afecte al núcleo subtalámico de Luys contralateral, pero también puede observarse en las enfermedades de Sydenham y de Huntington.